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07 – Podcasts Hidden Nature – Epigenética

  • martes, 2 octubre, 2018 a las 08:00
  • por Hidden Nature

07 – Podcasts Hidden Nature – Epigenética
Temporada 1

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En este séptimo podcast de Hidden Nature vamos a tratar un tema principal sobre epigenética.  En este caso os vamos a intentar explicar durante aproximadamente 40 minutos diferentes conceptos para que entiendas qué es la epigenética y por qué es tan importante.

¿Qué entendemos por epigenética? La epigenética es una rama de la genética reciente que estudia los cambios hereditarios causados por la activación y desactivación de los genes sin ningún cambio en la secuencia de ADN subyacente del organismo. Es decir, es el conjunto de elementos funcionales que regulan la expresión génica de una célula sin alterar la secuencia de ADN.

¿Que es un mecanismos epigenéticos? Son aquellos mecanismos que no modifican la secuencia de nucleótidos del ADN, es decir se marcan qué genes deben ser expresados, en qué grado y en qué momento.

¿Cómo surgió el interés por la epigenética?

Para poder comprender el interés en esta rama de la ciencia, hay que remontarse a conocer los orígenes de la genética. En una carta enviada a Adam Sedgwick en 1905, el biólogo inglés William Bateson (1861-1926) usó la palabra “genética” para hacer referencia a “la ciencia de la herencia y la variación”, pero, ¿Cuándo nació la genética? ¿En 1866 cuando se publicaron las memorias de Mendel sobre hibridación de plantas? ¿En 1900, cuando tres botánicos, Hugo de Vries en los Países Bajos, Carl Correns en Alemania y Erich von Tschermak en Austria, redescubrieron de manera independiente las leyes de Mendel? ¿O en 1902, cuando el libro de Bateson, A Defense of Mendel’s Principles of Heredity, relacionó explícitamente las leyes de Mendel con el concepto de herencia?

No existe realmente una respuesta concreta. El trabajo experimental de Mendel sobre los guisantes fue crucial, pero solo en un sentido metodológico. La intención de Mendel no era ofrecer leyes generales de herencia, sino sólo una ‘ley del desarrollo de híbridos’ en las plantas; además, las memorias de Mendel permanecieron en gran parte desconocidas hasta 1900, cuando sus leyes fueron redescubiertas.

En el libro que comentamos de Bateson se mostró que la primera ley de Mendel (Ley de la uniformidad de los híbridos de la primera generación, que afirma que, al cruzar dos variedades de una especie de raza pura, cada uno de los híbridos de la primera generación tendrá caracteres determinados similares en su fenotipo) podía ser también aplicado a los animales. De hecho, defendió que las leyes mendelianas de hibridación podrían explicar a un gran número de diferencias hereditarias que ocurren en los organismos que se reproducen sexualmente. Este libro también introdujo un vocabulario técnico que rápidamente se hizo indispensable para todos los mendelianos y que aún hoy día utilizamos: alelo, homocigoto y heterocigoto.

También hacer mención a Hugo de Vries que introdujo las palabras “pangénesis” y “pangene” en su libro “Pangénesis intracelular” publicado en 1889, donde explicaba que debían existir unas unidades que se heredaban en todas las células de un organismo. El término “pangene” es el origen del “gen” de Wilhelm Johannsen, propuesto en 1909 en el importante libro donde también introdujo las palabras “genotipo” y “fenotipo”.

En las dos últimas décadas del siglo XIX, la morfología de los cromosomas y los procesos de mitosis y meiosis comenzaron a ser relativamente bien conocidos. Ya en 1902, Walter Sutton y Theodor Boveri propusieron que los cromosomas como portadores de los factores mendelianos. Pensaron, y con razón, que el proceso de la meiosis, es decir, un sistema de recombinación del ADN donde ocurren dos divisiones celulares sucesivas que parten de una célula diploide hasta formar cuatro células haploides que generan los gametos con diferentes informaciones genéticas.

En la década de 1920, la teoría cromosómica se había convertido en una parte esencial de la genética. En este nuevo marco teórico, los genes tenían un significado espacial, la ubicación precisa de los mismos en los cromosomas, o dicho de otro modo, su “distancia genética”. La teoría cromosómica también permitió dar un significado relativamente preciso a la noción de mutación genética .

A mediados de la década de 1930, la genética se subdividía convencionalmente en tres subdisciplinas principales: la genética formal propiamente dicha; genética de poblaciones (que proporcionó la base teórica principal para la Síntesis Moderna, que resultaba de la integración de la teoría de la selección natural, la de la herencia genética, la mutación aleatoria y la genética de poblaciones); y la genética fisiológica, cuyo objetivo era estudiar cómo los genes producen sus efectos. Pero existió un paso más para poder conectar la genética con la bioquímica, lo que podríamos denominar como el nacimiento de la genética molecular, con el trabajo de 1941 de Beadle y Tatum titulado “Control genético de reacciones bioquímicas en Neurospora “, que ofrecía la primera prueba de que un gen específico controla una reacción bioquímica. En este artículo, propusieron que “los genes controlan o regulan reacciones específicas en el sistema ya sea actuando directamente como enzimas o determinando las especificidades de las enzimas”.

Hacia 1960, Benzer mostró que los eventos de mutación también podrían afectar un gen dado en muchos sitios. Este fue el origen del concepto de “mutación puntual”, es decir, una mutación que consiste en sustituir un único nucleótido por otro. Ahora la unidad de mutación típica pasaba a ser el nucleótido; la unidad de recombinación serían dos nucleótidos adyacentes y, la unidad funcional sería la secuencia de nucleótidos capaz de realizar una función fisiológica (por ejemplo, controlar la producción de una proteína).

Con el origen de la ingeniería genética del ADN a finales de la década de 1970, se han realizado muchos descubrimientos, como descubrimiento de genes divididos. Estos genes, que se encuentran comúnmente en eucariotas y virus, están compuestos por una sucesión de exones, que son secuencias codificantes de proteínas); e intrones, que son secuencias intermedias eliminadas después del corte y empalme de los exones en el nivel de ARN. Tras esto surgió la idea del splicing alternativo, por lo que un “gen dividido” puede codificar varias proteínas diferentes dependiendo de cómo se combinen los diferentes exones.

El descubrimiento del ARN no codificante (los intrones) ha sido un descubrimiento muy impresionante en biología molecular. Datos recientes muestran que el 98,5% de nuestro genoma no se traduce en proteínas, pero más del 70% se transcribe en ARN, es decir, solo el 1% del ADN que se transcribe acaba produciendo proteínas.

En su sentido moderno, la palabra “epigenética” se refiere al estudio de las modificaciones que afectan directamente la expresión de los genes, pero como comentamos al principio, no se refieren a una mutación. Los estudios actuales se centran en la metilación de nucleótidos y cambios en la configuración de histonas. En ambos casos, estos cambios alteran la expresión de los genes.

¿Por qué es importante su estudio, y cuál es la posible relevancia para la sociedad?

¿Por qué los organismos vivos expresan unos genes y silencian otros sin cambios en su ADN?, Esto produce unos cambios en sus características físicas particulares y por tanto la susceptibilidad de desarrollar determinadas enfermedades.

En los últimos años, se han desarrollado tecnologías que permiten prever el comportamiento de los genes. La industria farmacéutica ha mostrado un enorme interés en el desarrollo de fármacos controladores de dichos cambios epigenéticos. Los ensayos clínicos en marcha se centran fundamentalmente en el cáncer, pues está comprobado el papel clave de los factores epigenéticos en el desarrollo de los tumores.

Ejemplos:

  • La metilación: marca epigenética con grupos de metil adheridos a la posición 5 de la citosina.
    • Los niveles inadecuados de metilación pueden contribuir a las enfermedades y pueden variar sutilmente entre una y otra persona.
    • Por regla general, cuando son excesivos pueden desactivar los genes, o cuando son bajos, los activan en un momento o en una célula equivocada.
  • Modificación de las histonas: proteínas básicas adheridas al ADN en su conformación habitual como cromatina en los organismos eucariotas, incluido el hombre. Se realiza a través de procesos de modificación postraslación de las histonas, en particular de la H3, e incluye tanto procesos de acetilación como de metilación. Aminoácidos específicos de las histonas pueden ser modificados mediante la adición de grupos acetilo, metilo o fosfato.
    • La acetilación de las histonas está asociada con un incremento de la actividad génica y viceversa.
      • La metilación de la lisina 4 de la histona H3 se relaciona con el aumento de la actividad génica.
      • La metilación de la lisina 9 de la histona H3 está asociada a represión de la actividad transcripcional de los genes.
    • RNA no codificados, priones y el efecto de posición de los cromosomas, los cuales están siendo estudiados y detectados mediante la tecnología epigenética
      • MicroARNs: Los ARN pequeños pueden silenciar a los genes interfiriendo directamente con las regiones del ADN promotoras de la transcripción, o bien a través de la unión con proteínas para formar complejos de silenciamiento transcripcional.
      • Priones: Un prión es un agente infeccioso formado por una proteína denominada priónica, capaz de formar agregados moleculares aberrantes. Su forma intracelular puede no contener ácido nucleico. Produce las encefalopatías espongiformes transmisibles, que son un grupo de enfermedades neurológicas degenerativas tales como la tembladera, la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob y la encefalopatía espongiforme bovina.​
      • Efecto de posición: Diferencia de actuación de un gen según su posición en el cromosoma. Se descubrió en la Drosophila, en relación con el supuesto gen Bar y se comprobó que dos factores Bar en el mismo cromosoma, dispuestos uno junto al otro, producen un efecto más marcado.

¿Qué es la huella epigenética? Modificaciones en todos los tumores. En el caso de los hereditarios, la función del ADN de los pacientes no se halla tan distorsionada. La comparación de la huella epigenética de tantos sujetos permitirá descifrar la naturaleza de los llamados tumores de origen desconocido, es decir, aquellos diagnosticados a partir de una metástasis, «cuyo origen a veces no se puede encontrar ni siquiera después de la autopsia».A partir de las similitudes entre la huella epigenética de algunos de estos cánceres y ciertos tumores primarios, se podrá localizar la zona del organismo donde estén alojados.

Los cambios epigenéticos no son estáticos y pueden modificarse a lo largo de la vida de la célula. Así, una de las principales características de las modificaciones epigenéticas es su reversibilidad.

¿Que es el Epigenoma? (conjunto de todos los elementos epigenéticos) puede ser influenciado por factores ambientales, como la dieta o el estrés, especialmente durante el desarrollo embrionario y puede dar lugar a fenotipos así como ser heredados de una célula a las células hijas. Difiere entre poblaciones celulares del organismo, momentos del desarrollo o estado de salud.

Enfermedades que puede provocar:, cáncer o enfermedades de la impronta humana.

  • Envejecimiento prematuro: gen MECP2 que codifican para una proteína de unión a regiones metiladas, provocan la mayor parte de los casos de síndrome de Rett, un desorden neurológico progresivo que afecta a mujeres a edad temprana, que cursa con una pérdida de las habilidades cognitivas y motoras adquiridas durante los primeros meses de vida.
  • impronta genómica se refiere al proceso por el que la expresión de la copia de un gen depende de si ha sido heredada del padre o de la madre. En los casos en los que se expresa la copia paterna o materna de un gen de forma específica, las señales que marcan qué copia debe ser expresada quedan registradas en la formación de los gametos. Defectos en las regiones del genoma que muestran impronta genómica llevan a enfermedades como:
    • Síndrome de Angelman
    • Síndrome de Prader-Willi
    • Osteodistrofia hereditaria de Albright.
  • Cáncer implica tanto cambios genéticos, que afectan a la secuencia del ADN como cambios epigenéticos. Las células del cáncer presentan estados epigenéticos alterados. Entre los cambios epigenéticos más comunes de las células tumorales, se incluye hipometilación global,  hipermetilación selectiva en algunas regiones y silenciamiento de genes.

El carácter reversible de las modificaciones epigenéticas ha llevado a plantear el desarrollo de fármacos epigenéticos para tratar el cáncer.  Así, empiezan a haber fármacos que tienen como diana los enzimas que regulan los mecanismos epigenéticos.

Noticias comentadas

  • Descubierta una huella epigenética que predice la respuesta a la inmunoterapia en cáncer de pulmón. Enlace de la noticia

Bibliografía utilizada

  • Jean Gayon. From Mendel to epigenetics: History of genetics. Comptes Rendus Biologies. Volume 339, Issues 7–8, 2016,Pages 225-230. ISSN 1631-0691, https://doi.org/10.1016/j.crvi.2016.05.009
  • Epigenética. Genética Médica News. ISSN 2386-5113 Medigene Press
  • NIH National Human Genome Research Institute. Definición de epigenética.
  • Sánchez Freire, Pedro, Herrera Martínez, Manuela, & Rodríguez Rivas, Migdalia. (2013). ¿Sabes qué es la epigenética?. Medicentro Electrónica17(1), 40-42. Recuperado en 22 de septiembre de 2018, de http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1029-30432013000100008&lng=es&tlng=es.
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Autor Hidden Nature

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