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Científicos “eliminan” adenocarcinomas ductales de páncreas en ratones

  • Biología
  • jueves, 11 abril, 2019 a las 09:30
  • por Víctor Pérez Asuaje

Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas han encontrado resultados positivos en estudio realizado en ratones para los adenocarcinomas ductales de páncreas, una de las formas más agresivas y resistente a los tratamientos actuales.

“Hemos desarrollado una nueva generación de modelos de ratón genéticamente modificados que han permitido evaluar el efecto terapéutico de dianas moleculares en los portadores de tumores avanzados e identificar posibles efectos tóxicos al eliminar o inhibir estas dianas de forma sistémica en todo el organismo”, explica Barbacid.

En la actualidad, la curación de los adenocarcinomas ductales de páncreas se limita prácticamente a aquellos casos en los que el tumor está localizado y puede ser eliminado quirúrgicamente, lo que representa menos de un 10% de los pacientes.

En la gran mayoría de los casos (>95%) la mutación iniciadora tiene lugar en el oncogén KRAS. A medida que estas lesiones progresan en malignidad se van acumulando otras mutaciones, sobre todo en genes supresores tumorales, principalmente TRP53, CDKN2A y SMAD4.

Para saber más…
Te recomendamos leer la entrada acerca de “Qué es el cáncer y cómo se origina“, donde tratamos las mutaciones que derivan en la formación del cáncer.

En este trabajo, financiado por la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), se ha evaluado el potencial terapéutico de dos dianas implicadas en la señalización de las oncoproteinas KRAS. Se trata del receptor del factor de crecimiento epidérmico, EGFR por sus siglas en inglés, y la quinasa c-RAF.

Para ello se ha utilizado una generación de ratones genéticamente modificados, a los cuales se les ha inducido las mismas mutaciones responsables de la mayoría de los tumores humanos (KRAS y TP53). De esta manera consiguen reproducir fielmente la formación natural de estos tumores.

adenocarcinomas ductales de páncreas en ratones con Kras G12V y Trp53

Gracias a estos modelos ha sido posible, por primera vez, eliminar dianas terapéuticas en ratones portadores de tumores adenocarcinomas ductales de páncreas de alto grado y de forma sistémica, es decir en todo el organismo (no solo en tejido tumoral como en muchos otros estudios). Este efecto terapéutico no había sido observado previamente en ningún modelo experimental de adenocarcinomas in vivo.

La eliminación de cada una de estas dianas por sí solas no produjo ningún efecto terapéutico. Sin embargo, cuando se eliminaron ambas dianas simultáneamente se pudo comprobar que un porcentaje importante de adenocarcinomas ductales de páncreas de alto grado, no solo dejaron de crecer –como suele suceder en la mayoría de los modelos experimentales–, sino que en unas semanas desaparecieron completamente.

¿Cuándo será aplicable a humanos?

Es importante resaltar que el proceso de transferencia de estos resultados a la clínica no va a poder ser inmediato debido a que, si bien existen muy buenos inhibidores del EGFR, no existen inhibidores capaces de bloquear la actividad de c-RAF y, por lo tanto, aún no es posible reproducir farmacológicamente los resultados experimentales obtenidos con la eliminación génica de EGFR y c- RAF.

Por último, hay que subrayar que no todos los tumores respondieron a esta terapia. Esto reafirma la gran heterogeneidad que presentan los adenocarcinomas ductales de páncreas, pues los estudios de perfiles transcripcionales descritos en este trabajo revelaron diferencias de expresión de más de 2000 genes entre los tumores que respondieron y los que no respondieron a la terapia.

La identificación de dianas adicionales a partir de estos perfiles es sin duda un importante reto para poder combatir aquellos tumores de páncreas que no respondan en la clínica a la terapia combinada contra EGFR y c-RAF.

Ausencia de toxicidades significativas

Se observó también que la eliminación sistémica del receptor del factor de crecimiento epidérmico EGFR y de c-RAF solo produjo una toxicidad menor ya observada en pacientes tratados con inhibidores del EGFR, y que consiste en una dermatitis fácilmente controlable.

La eliminación de c-RAF no indujo ninguna toxicidad adicional. Por lo tanto, la terapia combinatoria basada en la inhibición simultánea de EGFR y c-RAF debería de ser bien tolerada por los pacientes de cáncer.

Esta terapia también dio resultados positivos en 9 de 10 modelos PDX (Patient-Derived Xenografts), que son modelos de cáncer en los que el tejido o las células del tumor de un paciente se implantan en un ratón inmunodeficiente. Aunque el éxito de terapias experimentales en modelos PDX no es garantía de que funcione en pacientes, esta actividad se considera como un paso previo esencial para el desarrollo de ensayos clínicos.

En España, se registran unos 8.000 casos anuales de cáncer de páncreas según el Observatorio del Cáncer de la Asociación Española contra el Cáncer (AECC). Es un tumor ligeramente más frecuente entre los hombres que entre las mujeres.

La incidencia en nuestro país de los adenocarcinomas ductales de páncreas se puede considerar media, pero con un ascenso muy importante que se inició en los años 50 y que continúa en la actualidad con cifras que desvelan los altos índices de mortalidad de esta enfermedad.

 


Referencia bibliográfica:

Blasco et al.: Complete Regression of Advanced Pancreatic Ductal Adenocarcinomas upon Combined Inhibition of EGFR and C-RAF. Cancer Cell DOI: 10.1016/j.ccell.2019.03.002

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Fuente: Agencia Sinc - Agencia Sinc - Fuente


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Autor Víctor Pérez Asuaje

Estudiante de Grado en Biología. CEO de Hidden Nature. Socio del Centro de Investigación y Desarrollo de Recursos Científicos - Bioscripts.


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