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RUVBL1 y RUVBL2, el enigma de estas proteínas cruciales para el cáncer

  • Biología
  • lunes, 6 mayo, 2019 a las 10:30
  • por Víctor Pérez Asuaje

Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han utilizado el poder de la criomicroscopía electrónica para determinar el mecanismo que regula dos proteínas (RUVBL1 y RUVBL2) cuyas evidencias actuales sugieren un gran potencial terapéutico para el tratamiento contra el cáncer.

Anillo RUVBL1-RUVBL2. La flecha indica la zona que se abre para permitir la liberación del ADP. / CNIO

Anillo RUVBL1-RUVBL2. La flecha indica la zona que se abre para permitir la liberación del ADP. / Créditos de la imagen para CNIO.

Se suele decir que las proteínas son los ladrillos con los que se construye la vida. En el interior de las células, las proteínas se asocian en grandes complejos macromoléculas, consorcios de proteínas que cooperan para llevar a cabo funciones específicas. Muchas investigaciones del cáncer se centran en encontrar inhibidores para algunos de estos complejos proteicos, como son las quinasas mTOR y ATR o la enzima telomerasa, que están sobreactivadas en los tumores.

Para saber más…
Para conocer en mayor profundidad qué es el cáncer y cómo se origina, te recomendamos leer nuestro artículo sobre “¿Qué es el cáncer? Origen de las células cancerosas” o ver nuestro vídeo aquí:

Existen unas proteínas cuya función es construir estos complejos (las llamadas chaperonas y cochaperonas) y la inhibición de este proceso de ensamblaje se está estudiando como estrategia contra el cáncer. Podría decirse que quinasas y enzimas como mTOR, ATR o la telomerasa son un edificio en construcción y las chaperonas (como HSP90) y cochaperonas (como R2TP), las maquinarias que lo construyen.

El Grupo del CNIO ya había utilizado la criomicroscopía electrónica para observar la estructura a alta resolución de R2TP (puedes leerlo en su artículo “Resuelta la estructura de un complejo de proteínas relacionado con la supervivencia celular”). En dicho trabajo, los investigadores observaron cómo la contrachaperona R2TP está diseñada para poner en contacto a la chaperona HSP90 con las proteínas sobre las que debe actuar. Para poder llevar a cabo este transporte es necesario un aporte energético, por esta razón R2TP cuenta con un motor de energía, un anillo formado por las ATPasas RUVBL1 y RUVBL2, que utilizan la energía proporcionada por el ATP mediante su hidrólisis a ADP.

Para saber más…
El ATP (Adenosín TriFosfato) es la principal molécula utilizada por muchos organismos, los humanos entre ellos, como moneda de cambio energético. De esta forma, las ATPasas – unas enzimas encargadas de “romper” el ATP – provocan la liberación de uno de los grupos fosfato de esta molécula, transformándola en ADP (Adenosín DiFosfato) y liberando energía que puede ser utilizada para otras reacciones químicas o, como en este caso, para acercar la chaperona a las proteínas.

En este proceso de generación de energía, las ATPasas recogen el ATP presente en la célula y liberan ADP y energía como producto. En el caso del anillo formado por RUVBL1 y RUVBL2, los investigadores observaban que el acceso al centro de unión del ATP estaba completamente cerrado, atrapando el ATP o ADP en su interior e impidiendo su intercambio y con ello el funcionamiento del motor. La pregunta que surgía era cómo se utiliza la energía necesaria para el ensamblaje de complejos proteicos.

La criomicroscopía electrónica1 ha permitido despejar esta incógnita:

“Hemos detectado una región de la proteína RUVBL2 que funciona a modo de puerta que se abre para permitir el acceso del ATP y ADP a la proteína, y con ello la liberación de la energía contenida en el ATP (…) La llave que regula la apertura de esta puerta es la interacción de la ATPasa RUVBL2 con un componente de R2TP necesario para el ensamblaje de mTOR” – explica Óscar Llorca.

Funcionamiento de las proteínas RUVBL1 y RUVBL2

El estudio de la estructura y dinámica de proteínas – aquel que analiza cómo interactúan las proteínas entre sí para llevar a cabo todas las funciones biológicas en las que están implicadas – siempre ha mostrado una gran dificultad, tanto con observaciones experimentales como con herramientas computacionales. En este sentido, el estudio de proteínas y complejos macromoleculares mediante criomicroscopía electrónica está revolucionando la capacidad de observar y comprender cómo funcionan las proteínas.

Profundizar en el funcionamiento de los procesos que determinan si se construyen o no ciertas moléculas fundamentales en cáncer puede ayudar a encontrar nuevas estrategias terapéuticas basadas en la inhibición del ensamblaje de proteínas. En el caso de las ATPasas RUVBL1 y RUVBL2, ya hay estudios tratando de inhibir su actividad promotora de tumores. Los resultados que ahora publica en Science Advances el equipo que lidera Llorca, en colaboración con el grupo de Laurence H. Pearl en la Universidad de Sussex (Reino Unido), permitirán afinar esos trabajos.

“Sabemos que la energía del ATP es utilizada por las ATPasas RUVBL1 y RUVBL2 y que es necesaria para el ensamblaje de mTOR y otros complejos macromoleculares, pero desconocemos cómo y en qué se usa energía” – afirma.

Con este estudio han descubierto que RUVBL2 dispone de una compuerta para controlar el acceso del ATP al centro catalítico donde su energía es utilizada; observando además que la apertura de esta compuerta está controlada por moléculas necesarias para el ensamblaje de mTOR, acoplando la activación del motor al momento en que la energía es necesaria. Pero aún no se sabe en qué se emplea exactamente esa energía. En próximos estudios pretenden investigar para qué es necesario exactamente este gasto de energía a nivel molecular.

 

Referencia bibliográfica:

Hugo Muñoz-Hernández, Mohinder Pal, Carlos F. Rodríguez, Rafael Fernández-Leiro, Chrisostomos Prodromou, Laurence H. Pearl, Oscar Llorca. Structural mechanism for regulation of the AAA-ATPases RUVBL1-RUVBL2 in the R2TP co-chaperone revealed by cryo-EM. Science Advances, 2019. DOI: 10.1126/sciadv.aaw1616

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Fuente: Agencia Sinc - Agencia Sinc - Fuente

Notas   [ + ]

1. Se trata del uso de microscopios electrónicos acompañado de una criogenización de las moléculas por medio de uso de temperaturas bajas como de ebullición de nitrógeno; una técnica galardonada con el premio nobel de Química de 2017.

¡Aviso! Hidden Nature no se hace responsable de la precisión de las noticias publicadas realizadas por colaboradores o instituciones, ni de ninguno de los usos que se le dé a esta información.

Autor Víctor Pérez Asuaje

Estudiante de Grado en Biología. CEO de Hidden Nature. Socio del Centro de Investigación y Desarrollo de Recursos Científicos - Bioscripts.


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