¿Has visto la película Wonder? ¿No? Pues te recomiendo que aparte de unas buenas palomitas prepares unos pañuelos. Este drama norteamericano del director Stephen Chbosky fue rodado en 2017, y cuenta con estrellas de renombre como Julia Roberts y Owen Wilson, entre otros. Narra la historia de Auggie Pullman (interpretado por Jacob Tremblay), un niño nacido con una “extraña deformidad facial” que le obliga a lo largo de su tierna infancia a ser operado hasta 27 veces de cirugía craneofacial. El chico se esfuerza por encajar en su nuevo colegio y lo cierto es que lo pasa realmente mal a lo largo de la película, pues debido a su aspecto recibe continuamente ataques de bullying, rechazo social y maltrato de todo tipo. Es una buena crítica social en defensa de las personas que nacen con el síndrome… ¡ay no!, ¡que la película no te dice en ningún momento que síndrome tiene el pequeño Auggie! No te preocupes, en las siguientes líneas vas a poder conocerlo.
El síndrome de Treacher-Collins (TCS) es un síndrome caracterizado por malformaciones craneofaciales tales como la hendidura causada por la ausencia del hueso cigomático (es decir, el hueso que da lugar a los pómulos), la cual provoca el desplazamiento o inclinación hacia abajo de los ojos. Por otro lado, se dan diferentes malformaciones mandibulares (micrognatia, mandíbula pequeña), palatales (paladar hendido que conecta la boca con la cavidad nasal), labio leporino (fisura en el labio superior), y deformaciones tanto en los pabellones auriculares (o ausencia de estos), estrechamiento del canal auditivo, como en los huesecillos del oído medio. Esto puede causar pérdida de audición parcial o total, y no suele tener asociado ningún tipo de retraso intelectual o madurativo.
La causa de todos estos desórdenes del desarrollo embrionario se deben a mutaciones por pequeñas inserciones (adición de información genética dentro de un gen) o deleciones (eliminación de información genética dentro de un gen). Ambos procesos provocan un cambio en la pauta de lectura de ese gen que puede hacer que la proteína resultante sea menos o nada funcional. El 90-95% de los casos estudiados ocurren en el gen TCOF1, ubicado en el brazo largo del cromosoma 5 (5q32); aunque en menor grado existen diferentes tipos de mutaciones en otros cromosomas con otros patrones de transmisión hereditaria. Por ejemplo, las mutaciones en el gen TCOF1 (5q32) siguen un patrón AD: autosómico (que se transmite de la misma manera a hombres y mujeres) y dominante (se precisa una única copia anormal del gen TCOF1, ya sea del padre o de la madre, para que se desarrolle el síndrome); mientras que los genes POLR1C (en el brazo corto del cromosoma 6; 6p21.1) y POLR1D (en el brazo largo del cromosoma 13; 13q12.2), pueden seguir un patrón AR: autosómico y recesivo (se precisan dos copias anormales del gen POLR1C ó POLR1D de cada progenitor para que se desarrolle el síndrome).
Estas mutaciones suelen ser mayoritariamente de novo (es decir, espontáneas y que aparecen por primera vez en la familia); y en menor medida dependen de la transmisión directa del padre o la madre, o de ambos a la vez. Otro fenómeno genético de este síndrome es la penetrancia, que determina el porcentaje de manifestación del síndrome en un individuo. Un padre puede expresar este síndrome pero a un grado de penetrancia tan bajo que no se de cuenta durante su vida de que manifiesta o es portador de un síndrome; y en cambio sus hijos pueden tener una penetrancia fuerte del 90% si se dan las condiciones parentales necesarias (por ejemplo, en el caso del patrón AR, que los dos progenitores sean portadores de una copia anormal del gen en cuestión).
Las proteínas que se ven afectadas son: (i) en el caso del gen TCOF1, una fosfoproteína ubicada en el nucleolo celular con capacidad aparentemente transportadora y kinasa (generan cambios en otras proteínas al añadirles un grupo fosfato), conocida como proteína TREACLE, que hace las veces de chaperona para plegar correctamente el ARN que sale del nucleolo para ser traducido a proteínas; o bien, (ii) en el caso de los genes POLR1D, POLR1C y POLR1B, dar lugar a varias de las subunidades del complejo de las enzimas ARN polimerasas I y III, cuya función es sintetizar correctamente ARN transferente y ARN ribosómico, ambos necesarios para una correcta traducción del ARN mensajero a proteína, que es el producto final que se obtiene de la transcripción de un gen concreto. Es decir, que si estos genes mutan, las proteínas que producen no tienen función o su función es incorrecta, la biogénesis de los ribosomas (maquinaria que traduce de ARN a proteína) es incorrecta, y las proteínas que generan también lo son, y por tanto, la organización durante el desarrollo embrionario, la formación de estructuras óseas, musculares y de orgánulos, en definitiva, la armonía durante la ontogenia (formación y desarrollo individual de un organismo durante el período embrionario), se ven seriamente afectadas.
| Tipo de TCS | Gen | Localización | Herencia | Proteína |
| Tipo 1 | TCOF1 | 5q32-q33.1 | AD | Fosfoproteína nucleolar transportadora |
| Tipo 2 | POLR1D | 13q12.2 | AD, AR | ARN polimerasa I subunidad A |
| Tipo 3 | POLR1C | 6p21.1 | AR | ARN polimerasa I y III subunidad C |
| Tipo 4 | POLR1B | 2q14 | AD | ARN polimerasa I subunidad B |
TCS (Síndrome de Treacher-Collins); p (brazo corto del cromosoma), q (brazo largo del cromosoma); AD (herencia autosómica dominante); AR (herencia autosómica recesiva).
Para poder entender cómo se generan estos cambios estructurales durante el desarrollo embrionario, nos centraremos en el gen TCOF1, y más concretamente en su proteína resultante Tcof1/TREACLE. Esta proteína tiene un papel esencial en proteger a las células de las crestas neurales (del inglés NCC) y neuroepiteliales, que simplificando mucho, son capas de tejidos responsables de la compleja morfogénesis del desarrollo de las estructuras de la cabeza y la cara, y que se diferencian durante los primeros estadíos embrionarios (entre la tercera y cuarta semana de vida del embrión). La población de células NCC, afectadas por la pérdida de función de Tcof1/TREACLE, son células específicas de vertebrados, que tras migrar y colonizar las prominencias frontonasales y los arcos faríngeos (AF) 1º, 2º, 3º y 4º, dan lugar a mandíbula (M), hueso zigomático (Z), y maxilar (MX), entre otros tejidos óseos que incluyen los conductos auditivos y los pabellones auriculares.
Durante estas etapas se generan señales de estrés oxidativo (especies reactivas del oxígeno) ya sea a nivel del propio feto (factores endógenos), como provenientes de la madre o su entorno (factores exógenos, como por ejemplo un ambiente de hiperglucemia por diabetes durante el embarazo). Se ha demostrado que la pérdida de función de la proteína Tcof1/TREACLE en estos estadíos embrionarios, condiciona directamente la capacidad de las células de gestionar dichas especies reactivas del oxígeno y sus consecuencias, provocando finalmente la apoptosis o muerte celular en determinadas líneas celulares en estadíos tempranos del desarrollo, y esto es determinante para que desemboque en los rasgos característicos de este síndrome.
La manifestación física de este síndrome, como muchos otros, provoca injustas reacciones adversas en la sociedad por miedo, desconocimiento o ignorancia, y por prejuicios, como en la película Wonder. Pero la realidad normalmente supera la ficción: en Octubre de 1985 nació en el condado de West Yorkshire (UK) un niño llamado Jono Lancaster (@Jono_Lancaster). 36 horas después de nacer, sus padres lo abandonaron en un hospital dejando bien claro que no querían volver a verlo. 15 días después comenzaba una nueva vida con sus padres adoptivos. Aunque su vida ha sido muy dura, ha sabido salir adelante y actualmente es embajador de una Asociación sin ánimo de lucro llamada “Face Equality International” (https://faceequalityinternational.org/), con el objetivo de luchar contra la discriminación y por la dignidad de las personas; y para este año 2023 lanzará su primer libro “No todos los heroes llevan capa”, en el cual hace un viaje hasta encontrar la felicidad a través de aceptarse y quererse a sí mismo.
La sociedad ha logrado grandes avances sociales en los últimos años… Quizás el próximo reto deba ser este.
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